李文辉：新冠病毒大分子药物研发面对两大挑战作者|李晨阳3月16日晚，北京生命科学研究所资深研究员李文辉在《解读未来》科学讲座上回应，新冠病毒大分子药物研发最少还面对两大科学挑战，但随着研究的不断深入，研发出有有效地药物还是很有期望的。新冠病毒归属于RNA病毒，与DNA病毒有所不同，RNA病毒必需在细胞质里面倒数地、活跃地拷贝，才能长期存在于细胞中。“这意味著RNA病毒中任何一个关键酶或关键蛋白缺陷或者被受损，病毒都无法展开倒数的拷贝。”李文辉说道，“因此从病毒学角度来讲，RNA病毒只要研究得充足了解，寻找适合的靶点，就可以像丙肝病毒一样被歼灭。
”冠状病毒是未知仅次于的RNA病毒，仅次于的基因组则意味著有最少的靶点。但为何时至今日，SARS、MERS等人类冠状病毒依然缺少特效药？李文辉向《中国科学报》说明，主要原因是持续性的投放严重不足，以及未沦为研发的重点目标。
“我个人指出，随着人类对新型冠状病毒展开深入研究，是可以寻找有效地靶点，从而有效地展开药物化疗的。”学界十分注目冠状病毒的两个最重要酶，其一是蛋白酶，其二是RNA聚合酶（RDRP）。
目前用作化疗的克力芝等药物是蛋白酶抑制剂，而瑞德西韦则是RDRP抑制剂。这些小分子抗病毒药物的“老药新用”被视作对付新冠病毒感染最可及的手段。李文辉则特别强调了大分子药物的重要性。
相对于小分子药物，大分子药物给药次数较少、安全性低、耐药屏障低、不不受免疫优势表位影响，对婴幼儿、老年人等疫苗接种反应很差的群体也有效地。但同时，大分子药物也不存在给药方式不便、生产工艺简单、成本较为高等问题。
“抗新冠病毒的大分子药物本质上可分成两种：抗体和融合蛋白，它们起到机制的共同点是切断新冠病毒和ACE2的融合。”李文辉说道，“其中抗体的技术早已较为成熟期，但缺点是病毒对抗体更容易产生变异，从而使抗体起到过热；而ACE2-Fc融合蛋白则可以‘以不变应万变’，但缺点是工艺简单。
”李文辉回应，新冠病毒大分子药物面对两个最主要的挑战。首先要确切新冠病毒否有细胞和细胞间的传播，否可以避免受体融合转入细胞。以HIV病毒为事例，它不存在的细胞间传播不会阻碍大分子药物的起到效率。
根据以往研究，新冠病毒不存在利用糖类分子展开细胞间蔓延的概率，但是这个概率并不大。其次要证实新冠病毒否不存在抗体倚赖的病毒感染强化（ADE）效应。ADE效应在登革热病毒感染中展现出引人注目。
不存在ADE效应时，当第二次病毒感染，特别是在是和第一次病毒感染的病毒株不一样时，其症状不会更加相当严重。“我们目前不告诉新冠病毒否不存在这种ADE效应。
”李文辉说道，“不过对SARS病毒和MERS病毒研究找到，S蛋白的较低亲和力抗体虽可细胞内病毒转入免疫细胞，但病毒并无法再次发生活跃拷贝，最后只再次发生‘流产病毒感染’。”他回应，研究新冠病毒否不存在ADE效应，将为抗体化疗和疫苗研发获取重要依据。
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